Początki
Tradycja i badania historyczne wskazują, że parafia w Karczewie mogła istnieć już w XIII wieku. Pierwsze pewne źródła pisane pochodzą jednak z wieku XVI. Wtedy mazowiecka rodzina Karczewskich herbu Jasieńczyk, założyciele miejscowości, ufundowała drewniany kościół pod wezwaniem św. Bartłomieja i św. Wita.
Z tego okresu pochodzi także najstarsza zachowana część obecnej świątyni – kaplica Karczewskich z 1541 r., pierwotnie dobudowana do kościoła drewnianego.
W 1548 roku Jan i Franciszek Karczewscy, za zgodą króla Zygmunta I, podnieśli osadę do rangi miasta i nadali jej prawa chełmińskie. Karczew utracił prawa miejskie w 1869 r., a odzyskał je ponownie w roku 1957.
XVII–XVIII wiek: nowa świątynia
Około 1602 roku spłonął pierwszy kościół. Na jego miejscu wzniesiono prowizoryczną świątynię, którą w 1603 r. odwiedził podczas wizytacji biskup poznański Wawrzyniec Goślicki. Przy kościele działała wtedy szkoła parafialna – rektorem był Andrzej z Soblikowa, a kantorem jego brat Walenty.
Nowy, murowany kościół ufundował w 1632 r. kanclerz koronny Kazimierz Bieliński. Później, w latach 1733–1737, marszałek wielki koronny Franciszek Bieliński przebudował świątynię według projektu przypisywanego Jakubowi Fontanie. w 1733 roku konsekrował ją biskup płocki Andrzej Załuski.
W kronikach zapisano także niezwykłe wydarzenie – w 1704 roku w Karczewie gościli przez dwa dni król Szwecji Karol XII i Stanisław Leszczyński.
XIX wiek: wielki pożar
W 1865 roku miasto dotknął tragiczny pożar, który strawił także kościół parafialny. Odbudowę wsparli wówczas właściciele dóbr – rodzina Kurtzów.
XX wiek: rozbudowa i straty wojenne
Na początku XX wieku, w latach 1910–1913, kościół został rozbudowany według projektu architekta Hugona Kudery. Dobudowano transept, dwie kaplice oraz nowe prezbiterium z zakrystią. Konsekracji odnowionej świątyni dokonał 20 czerwca 1915 r. kard. Aleksander Kakowski.
W 1941 roku Niemcy zarekwirowali zabytkowe dzwony z XVII wieku. Nowe, o imionach Józef, Franciszek i Antoni, zostały poświęcone przez kard. Augusta Hlonda 29 lipca 1946 roku.
Świątynia ucierpiała w czasie walk w 1944 roku, ale wkrótce została odbudowana i przywrócono jej dawny wygląd.
Pamiętne wizyty
11 marca 1979 roku do Karczewa przybył Prymas Tysiąclecia, kard. Stefan Wyszyński. Był to Dzień Dziękczynienia za wybór kard. Karola Wojtyły na papieża oraz za 30-lecie posługi prymasowskiej ks. Wyszyńskiego.
W czerwcu 1983 roku parafia obchodziła 250-lecie konsekracji świątyni. Uroczystościom przewodniczył prymas Józef Glemp. Niezwykłym gościem była siostra prezydenta Stanów Zjednoczonych Johna F. Kennedy’ego wraz z rodziną. Wydarzenie relacjonowała m.in. amerykańska telewizja NBC.